BUỚU BÀNG QUANG VÀ HÓA TRỊ LIỆU

 GS Trần Văn Sáng- TS BS Nguyễn Tuấn Vinh

 

 

 

Buớu bàng quang có thể xuất phát từ mọi thành phần: cấu trúc bàng quang sarcoma cơ, sarcoma sợi, các loại carcinoma xuất phát từ ống niệu rốn . . . Nhưng tuyệt đại đa số các loại bướu bàng quang là xuất phát từ niệu mạc, gọi là ung thư tế bào chuyển tiếp. Do đó, trong phạm vi bài này, chúng ta chỉ đề cập đến bướu tế bào chuyển tiếp.

 

   

 

 

 

 2.2. Thuốc lá:

Những người hút thuốc lá nhiều có tỉ lệ bị ung thư bàng quang cao gấp 4 lần bình thường.

1 số công trình nghiên cứu cho thấy những người uống cà phê và trà có tỉ lệ mắc ung thư cao hơn những người không uống, nhưng chưa đáng tin cậy vì đa số những người này thường kèm hút thuốc lá.

 Ðược nói đến nhiều nhất là phenacetin có cấu trúc hóa học tương tự chất aniline. Nhưng muốn hình thành ung thư bàng quang thì bệnh nhân phải tiêu thụ 1 lượng lớn thuốc (từ 5-15 kg) trong vòng hơn 10 năm.

Các chất saccharin và cyclamate có thể gây ung thư trên súc vật thực nghiệm.

Các bệnh nhân bị ung thư cổ tử cung phải xạ trị có tỉ lệ ung thư bàng quang cao gấp 4 lần bình thường.

Cyclophosphamide là 1 chất có khả năng gây ung thư bàng quang. Bệnh nhân điều trị với cyclophosphamide có nguy cơ bị bướu bàng quang cao gấp 9 lần bình thường.

 3.Di truyền học:

 Bướu tế bào chuyển tiếp ở bàng quang giống các loại bướu khác được cho rằng sinh ra bởi một loạt các thay đổi về di truyền. Những thay đổi này xảy ra trong quá trình phát triển của tế bào. Hiện nay có 2 loại gien được biết đến:

Tiền gien sinh ung (protooncogène): được hoạt hóa bởi đột biến điềm hay khuếch đại gien.

Gien ức chế bướu: bị bất hoạt bởi đột biến điềm, mất đoạn gien.

Ðối với bướu tế bào chuyển tiếp ở bàng quang, vai trò của tiền gien sinh ung (protooncogène) không chắc chắn, nhưng gien ức chế bướu (tumor supprenor gène) có vẻ đóng vai trò chủ đạo.

Lúc đầu, khi phát hiện gien sinh ung ở virus, người ta cho rằng các gien này được truyền qua tế bào người qua quá trình chuyển nạp. Nhưng sau đó, người ta phát hiện các gien này ở các tế bào bình thường ở dạng bất hoạt, do đó có giả thuyết cho rằng gien sinh ung là một gien bình thường chỉ hoạt động ở thời kỳ phôi thai để giúp phôi thai phát triển và biệt hóa, sau đó sẽ không hoạt động. Khi có đột biến gien thì các gien? này trở lại trạng thái hoạt động.

Nghiên cứu về di truyền học tế bào, người ta thấy có nhiều loại mất nhiễm sắc thể ở các loại bướu, kể cả bướu bàng quang. Nhiều tài liệu thống kê cho thấy ở bướu bàng quang có sự mất nhiễm sắc thể 3p, 9q, 11p, 13q, 17p, 18q. Ðặc biệt là mất đoạn 17p xảy ra rất sớm ở bướu bàng quang thể thâm nhiễm. Khi mất đoạn 17p xảy ra ở bướu bàng quang thể nông thì thường có độ biệt hóa kém. Mất đoạn nhiều sắc thể 3p, 11p, 13p, 18q thường xảy ra ở bướu bàng quang thể thâm nhiễm. Hơn nữa người ta biết nhánh ngắn nhiễm sắc thể 17 chứa gien ức chế bướu p53.

Bình thường, gien này hoạt động có tác dụng ức chế sự phát triển ác tính. Khi bị bất hoạt, gien sẽ cho phép bướu phát triển. Nghiên cứu cho thấy này có tính lặn về mặt di truyền. Mất nhánh 13q được ghi nhận trong nhiều loại bướu, kể cả bướu bàng quang. Người ta thấy các gien ở đoạn nhiễm sắc thể này điều khiển việc tạo RB protein có ảnh hưởng đến sự thâm nhiễm của bướu bàng quang. Thực nghiệm thấy ghép gien RB trở lại sẽ làm tế bào bướu chậm phát triển. Sidransky nghiên cứu 18 trường hợp bướu bàng quang và nhận thấy 61 % có đột biến gien p53 nằm ở đoạn nhiễm sắc thể 17p. Các tác giả cho rằng đây là gien ức chế bướu. Hiện nay, gien p53 rất thường gặp trong các loại ung thư và bắt dầu được ứng dụng vào lâm sàng.

Có nhiều cách phân loại nhưng đa số các tác giả đồng ý chia ra 3 độ:

 

 

Mẫu bệnh phẩm	Jewett-Strong Marshall	1987? UICC
Không có bướu	0	T0
Carcinoma in situ	0	Tis
Bướu gai không thâm nhiễm	0	Ta
Thâm nhiễm lớp dưới nội mạc	A	T1
Thâm nhiễm cơ nông	B1	T2
Thâm nhiễm cơ sâu	B2	T3a
Thâm nhiễm mô quanh bàng quang	0	T3b
Thâm nhiễm cơ quan lân cận	D1	T4
Di căn hạch vùng	D1	(N1-3)
Di căn hạch xa	D2
Di căn xa	D2	M1

 

 

 

Vấn đề chính hiện nay là làm thế nào phát hiện được bướu ở giai đoạn sớm nhất, vì nếu để đến giai đoạn toàn phát thì điều trị đem lại dết quả rất khiêm tốn, tỉ lệ tái phát trên 60% trong vòng 2 năm.

 

 5.1.Giai đoạn sớm:

     Ðái ra máu:

• Bướu đã phát triển lớn nên có những vùng bướu bị hoại tử, làm cho có hiện tượng bội nhiễm: bệnh nhân có đái gắt buốt và trong nước tiểu sẽ có bạch cầu và vi trùng
• Nếu bướu ăn đến lỗ niệu quản dể gây thận chướng nước.
• Bướu phát triển lớn thì có thể gây ra đái máu kéo dài, ảnh hưởng đến thể trạng bệnh nhân.
• Thăm trực tràng: có thể thấy đáy bàng quang bị thâm nhiễm cứng trong thể bướu thâm nhiễm.

• Ðể chẩn đoán có bướu hay không vẫn chưa đủ, cần phải xác định kích thước bướu, vị trí bướu, số lượng bướu, hình thể đặc biệt của bướu như có cuống hay không, cuống to hay nhỏ. Ngoài ra phải khảo sát cả bệnh lý phối hợp ở bàng quang như vị trí túi ngách, bướu tiền liệt tuyến và tình trạng giãn nở của bàng quang để có ý niệm về sự thâm nhiễm của bướu.
• Ðộng tác cuối cùng khi soi phát hiện được bướu là phải sinh thiết bướu. Cần làm sinh thiết ở chân của bướu để xem bướu đã lan đến lớp cơ hay chưa và cần phải làm sinh thiết nhiều chỗ khác trên niêm mạc bàng quang ở những nơi khả nghi.

Có thể phát hiện bướu với kích thước từ 0.5 cm trở lên, nhưng ít khi đánh giá độ thâm nhiễm của bướu và khả năng phát hiện hạch di căn kém.

Ðối với các bướu vùng tam giác thì siêu âm qua trực tràng chẩn đoán tốt hơn siêu âm qua ngả bụng, vì đầu dò ở gần vị trí tổn thương hơn và độ ly giải cao hơn. Có thể thấy hình ảnh thâm nhiễm và phân biệt bướu ở cổ bàng quang với bướu tiền liệt tuyến.

Qua nội soi bàng quang có thể để đầu dò vào chân bướu để khảo sát độ thâm nhiễm. Phương pháp này có nhược điểm là tốn tiền và cũng không dùng để phát hiện hạch được.

Rất hữu ích, trong khảo sát bướu bàng quang có thể phát hiện trường hợp bướu thâm nhiễm rõ, có thể dùng để truy tìm hạch và tìm các tổn thương do di căn trên các cơ quan khác.

• Có thể phát hiện ra bướu bằng hình ảnh khuyết ở bàng quang.
• Ngoài ra còn cho thông tin về giải phẫu chức năng của đường tiểu trên.
• Khi bướu xâm lấn miệng niệu quản thì có thể thấy hình ảnh giãn nở đài bể thận và niệu quản.
• Ðiều cần lưu ý là nên chụp phim ngoài lúc tiểu máu vì có thể nhầm lẫn với máu cục trong bàng quang.

• Có thể lấy nước tiểu, quay ly tâm tìm tế bào ung thư.
• Có thể kết hợp với soi bàng quang dùng bàn chải để chải niêm mạc bàng quang.

• Ít dùng để chẩn đoán ban đầu, thường dùng để theo dõi điều trị, có thể giúp giảm số lần soi bàng quang kiểm tra.

• Là 1 trong những ứng dụng mới được áp dụng từ lĩnh vực di truyền, có nhiều hứa hẹn nhưng còn chưa phổ biến.

• Chỉ có các xét nghiệm thường qui.
• Cho tới hiện nay, chưa có chất chỉ điểm bướu. 1 số tác giả đề nghị dùng HCG nhưng độ chuyên biệt không cao.

• Cho tới nay, phẫu thuật vẫn còn là mặt mạnh.
• Ðứng trước 1 bướu bàng quang, nếu chưa có xét nghiệm chính xác định giai đoạn đa số các tác giả chọn cắt đốt nội soi để lấy bướu và sinh thiết: phải lấy hết chân bướu cho đến lớp cơ và thử giải phẫu bệnh.
• Ta có các trường hợp sau:

• Nếu đã chắc chắn lấy hết bướu thì có thể theo dõi, soi bàng quang mỗi 3 tháng.
• Nếu có nhiều bướu thì nên hóa trị bơm bàng quang: theo cơ chế miễn nhiễm như BCG hay theo cơ chế diệt bào như mitomycin C, adriamycin.

• Ða số các tác giả đều chọn phương pháp hóa trị bơm bàng quang sớm (15 ngày sau cắt đốt nội soi).

• Một số tác giả ưa chuộng cắt đốt nội soi cố lấy hết bướu và cho hóa trị bơm bàng quang nhưng phải theo dõi sát và nguy hiểm vi bướu có thể cho di căn hạch và đi xa mà không biết.
• Một số tác giả khác chọn phương pháp cắt thủng bàng quang với điều kiện che chắn kỹ lưỡng, không cho gieo rắc bướu ra ngoài, đốt cách chân bướu ít nhất 2 cm, bơm rửa bàng quang với nước nóng, nạo hạch chậu, bịt ít nhất là phía bên bướu, có đánh dấu các vị trí cơ thể học bằng các mốc có cản quang, sau đó chờ kết quả giải phẫu bệnh. Nếu:
  • Hạch âm tính: có thể theo dõi và cho hóa trị bơm bàng quang.
  • Hạch dương tính hay giải phẫu bệnh nghi có tế bào bướu thâm nhiễm thần kinh, mạch máu: trong trường hợp này nên hóa trị đường toàn thân, nếu có kết hợp xạ trị thì càng tốt.
• Một số tác giả khác thì mạnh bạo hơn khi bướu thâm nhiễm tới lớp cơ kể cả cơ nông: cắt toàn bộ bàng quang và nạo hạch, sau đó làm bàng quang thay thế và dựa vào kết quả giải phẫu bệnh để hóa trị toàn thân hay không. Các tác giả này quan niệm bướu là bệnh lý niệu mạc, nên cần phải lấy hết bàng quang. Ðây là1 phương pháp tốt về tỉ lệ tái phát nhưng để lại nhiều di chứng như bất lực, chức năng bàng quang thay thế cũng không bằng bàng quang thật.

• Ðây là loại bướu rất độc, độ tái phát cao, dễ cho di căn xa,
• Nên cắt toàn bộ bàng quang nếu được và làm chuyển lưu nước tiểu.
• Sau đó tiếp tục cho hóa trị toàn thân và phối hợp xạ trị nếu được

• Cho tới hiện nay vẫn còn nhiều tranh cãi về phác đồ sử dụng BCG về liều lượng và thời gian sử dụng.

• Tiêm trong da 5 mg BCG (BCG của viện Armand Frappier).
• Bơm bọng đái 150 mg BCG, pha loãng trong 50 cc nước muối sinh lý qua 1 ống thông.
• Mỗi tuần điều trị như trên 1 lần, trong 6 tuần. Sau đó sẽ kiểm tra lại qua soi bọng đái.

• Các phác đồ điều trị khác cũng còn đang bàn cãi: nên dùng kéo dài 6 tuần hay 12 tuần.
• Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn là 78% cho điều trị 6 tuần và 90% cho điều trị 12 tuần (Haaf EO).
• Tỉ lệ này lần lượt là 69% và 90%.
• Kavoussi LR thì tỉ lệ này là 37,5 và 70%. Kể cả Morales cũng đã thay đổi phác đồ của ông thành bơm120 mg BCG/tháng trong vòng 1 năm.
• Gần đây, Lamm đã có 1 nghiên cứu trên 550 bệnh nhân bị bướu bàng quang giai đoạn T_a, T₁ CIS dùng phác đồ duy trì tới 3 năm thì thấy có ích lợi trong ngừa tái phát và tăng khả năng sống còn.

• Ðiều trị triệu chứng.
• Tạm ngưng điều trị với BCG đến khi hết triệu chứng.
• Nếu có viêm bọng đái do tạp trùng phải cho kháng sinh thích hợp.

• Ðiều trị INH 300 mg/ngày trong 3 tháng.
• Có thể dùng lại BCG khi người bệnh hết triệu chứng.

• INH 300 mg/ngày trong 3 tháng.
• Cân nhắc xem có thật ích lợi khi dùng BCG với những nguy hiểm do tác dụng thuốc mà bệnh nhân có thể gặp.

• INH 300 mg/ngày.
• RFP 600 mg/ngày.
• Ethambutol 1200 mg/ngày.
  Điều trị trong 6 tháng.

• INH: 300 mg/ngày.
• RFP 600 mg/ngày.
• Ethambutol 1200 mg/ngày.
• Cycloserine 500 mg : 2 lần/ngày trong 5 ngày.
• Prednisone 40 mg/ngày IV.

• Doxorubicin là 1 kháng sinh được chiết xuất từ nấm Streptomyces pencetius var caesius, do Arcamone tìm ra lần đầu tiên năm 1969.
• Doxorubicin có tác dụng trên nhiều loại ung thư, nhưng lại có tác dụng độc trên tim; tác dụng độc này tỉ lệ với liều dùng và có thể không hồi phục.
• Doxorubicin thuộc nhóm kháng sinh anthracyclin có trọng lượng phân tử cao 580 Dalton và có tác dụng tốt nhất ở môi trường pH=7,0.

• Tác dụng của doxorubicin là tấn công vào quá trình tháo xoắn của DNA và ngăn cản sự tạo RNA.
• Ngoài ra, Doxorubicin còn làm tăng oxit hóa NADPH, thành lập gốc tự do.

• Nijima J ghi nhận doxorubicin tốt hơn mitomycin C trong điều trị phòng ngừa bướu tái phát.
   Kurth (1984) nhận thấy: doxorubicin hữu hiệu đối với bệnh nhân bị bướu tái phát nhưng lại ít hiệu quả với bướu nguyên phát.
•  Nhưng theo Matreev BP thì doxorubicin và mitomycin có hiệu quả tương đương nhau. Nhưng đa số các tác giả như Mori đều đồng ý là doxorubicin kém hiệu quả hơn BCG trong điều trị bướu bàng quang giai đoạn in situ, cũng như trong vấn đề ngừa tái phát.

•  Do các phân tử lượng cao (580 Daltons) nên Doxorubicin ít hấp thu vào máu khi dùng để bơm bàng quang nên đa số các tác giả đều đồng ý dùng liều cao để điều trị.

• 50 mg/tuần trong 6 tuần, sau đó là 50 mg/tháng trong 6 tháng.
• 60-90 mg/3 tuần, dùng trong 3 tháng.

• Một số tác giả khác như Sugimoto K (1985) đề nghị dùng thêm Verapamil vào chung với Doxorubicin hay Epirubicin, sẽ tăng tác dụng diệt bướu.
• Sau đó, Naito S (1992) dùng thêm vào Doxorubicin 15 mg Vérapamil thì thấy tác dụng diệt bướu tăng tốt, kể cả bướu tái phát.
• Serratta V (1993) thấy phối hợp interferon alpha 2b với epirubicin đơn thuần sẽ có hiệu quả hơn (cả về lâm sàng lẫn trên cận lâm sàng), biểu hiện qua tăng nồng độ Interleukin trong nước tiểu.
• Trên hướng nghiên cứu phối hợp thuốc vơi doxorubicin để tăng hiệu quả, Popert R J (1995) và Serratta V đã thực ngiệm trong phòng xét nghiệm sự phối hợp Doxorubicin hay Epirubicin với Lonidamin liều thấp 1 mg/ml. Một chất được biết là chống lại sự đề kháng của anthracycline để nghiên cứu sự phát triển cúa các dạng tế bào bướu và các ông nhận thấy: khi có Lonidamin, sự nhạy cảm của tế bào bướu với Doxorubicin tăng gấp 2 lần.

• Do phân tử lượng cao (M= 580 Dalton), nên trong điều kiện không có tổn thương đường tiết niệu, hầu như Doxorubicin và các dẫn chất của nó không ngấm vào máu nên hầu như không có tác dụng phụ toàn thân.
• Các tác dụng phụ tại chỗ như : viêm bàng quang, xơ hóa bàng quang, tiểu không kiểm soát.
•  

	Ngày 1	Ngày 2	Ngày 15	Ngày 22
Methotrexate	30 mg/m2		30 mg/m2	30 mg/m2
Vinblastine		3 mg/m2	3 mg/m2	3 mg/m2
Adriamycin		30 mg/m2
Cisplatin		70 mg/m2

	N1	N2
Cisplatine		100 mg/m2
Cyclophosphamide	650 mg/m2
Adriamycine	50 mg/m2

• Trong báo cáo của JA Martinez Pineiro 1987 thì cisca cho hiệu quả đáp ứng hoàn toàn là 21,4% và đáp ứng chung là 50% đồng thời tác giả đã báo cáo rằng cisca đã kéo dài thời gian sống còn 100% bệnh nhân trong lô nghiên cứu của ông còn sống sau 3 năm nhưng ông cũng công nhận rằng hiệu quả của cisca kém hơn MVAC.

• Những cải thiện kết quả điều trị bướu bàng quang không chỉ dựa vào các loại thuốc mà còn dựa vào liều lượng và đường đem thuốc vào cơ thể.
• Hóa trị vùng là đem một phần lớn khối lượng thuốc đến vùng có bướu.
• Hóa trị bướu bàng quang là hợp lý vì lượng máu đến cơ chậm và sau đó thải nhanh (Campbell 1983).

1. Phân loại theo mức độ biệt hóa của tế bào.
2. Phân loại theo mức độ thâm nhiễm của ung thư.
3. Làm thế nào để phát hiện bướu ở giai đoạn sớm.
4. Các triệu chứng ở giai đoạn toàn phát.
5. Nguyên tắc điều trị phẫu thuật.
6. Ðiều trị sau phẫu thuật và cách theo dõi.
7. Nêu 1 số phương pháp điều trị bướu bàng quang thể nông.
8. Nêu 1 số phương pháp điều trị bướu bàng quang thể thâm nhiễm.